Recherches antérieures sur la thyroïde

Recherche sur la thyroïde au Canada

thyrobulletin Vol.13, No.2

Lors de son discours à l’assemblée générale annuelle de juin 1992 à Moncton, au Nouveau-Brunswick, le Dr Volpé a souligné que la recherche sur la thyroïde est un domaine relativement restreint au Canada. Trois à quatre millions de dollars sont consacrés chaque année à la recherche sur la thyroïde dans une quinzaine de centres répartis dans tout le pays. Malheureusement, le gouvernement a réduit le financement de la recherche médicale, ce qui affecte grandement un petit domaine comme la thyroïdologie. Il est regrettable qu’un manque de financement menace de freiner les progrès importants réalisés par les chercheurs – la recherche sur la thyroïde a fait tant de progrès. De plus, de telles réductions rendent plus difficile pour les chercheurs canadiens en thyroïdologie de maintenir leur importante présence internationale.

Le programme de recherche du Dr Volpé, qui dure depuis plus de 20 ans, a été financé par le Conseil de recherches médicales. Son objectif ultime est de prévenir les maladies thyroïdiennes. Ses recherches se poursuivent dans le domaine de l’auto-immunité et de l’immunogénétique. Une technique permettant de remplacer les gènes défectueux par injection de gènes normaux attachés à des virus sûrs s’avère prometteuse.

Enfin, le Dr Volpé a souligné que la récente décision du gouvernement de réduire de 20 % le nombre de médecins dans chaque domaine médical, y compris la thyroïdologie, constitue une avancée significative. Selon lui, nous n’avons pas un excédent de médecins. Cependant, ceux-ci ne sont pas bien répartis dans toutes les régions du Canada. Dans ces circonstances, le programme de financement des bourses de la Fondation de la thyroïde est particulièrement important. Chaque bourse permet de lancer une nouvelle carrière en thyroïdologie et contribue à d’importantes recherches sur la thyroïde. Chaque dollar versé dans cette entreprise est un investissement dans notre santé et notre avenir.

Les faits présentés par le Dr Volpé sont préoccupants. Il ne semble pas que les gouvernements reconsidèrent leurs politiques actuelles dans un avenir prévisible. En tant que fondation qui s’intéresse aux maladies thyroïdiennes, notre soutien financier à la recherche sur la thyroïde est des plus essentiels en cette période de contraintes et de réductions budgétaires.

Lottie Garfield
V.P. Éducation et recherche

Les aperçus suivants résument les derniers développements des principaux chercheurs sur la thyroïde au Canada.

RECHERCHE SUR LES MALADIES AUTO-IMMUNES
Dr Robert Volpé
Hôpital Wellesley, Université de Toronto

Depuis 25 ans, les membres du laboratoire du Dr Volpé étudient la cause des maladies thyroïdiennes auto-immunes, à savoir la maladie de Graves et la thyroïdite de Hashimoto. Leurs études actuelles portent sur la fonction des lymphocytes – des cellules du système immunitaire qui sont essentielles à la cause de ces maladies. Ils ont pu montrer qu’il y a une réduction de l’efficacité des lymphocytes T suppresseurs, qui suppriment habituellement la production d’anticorps, mais qui sont défectueux chez les patients atteints de maladies thyroïdiennes auto-immunes. Il existe un certain nombre d’intermédiaires chimiques appelés cytokines, que le Dr Volpé et ses associés étudient en fonction de leurs effets sur la régulation immunitaire et la production d’anticorps.

Ils ont récemment étudié comment les gènes (gènes d’histocompatibilité) activent les lymphocytes. Leur hypothèse actuelle est que c’est là que réside l’anomalie, à savoir que les gènes d’histocompatibilité dans les maladies thyroïdiennes auto-immunes n’activent pas correctement les lymphocytes T suppresseurs lorsqu’ils leur présentent un antigène. Il existe maintenant des preuves préliminaires que c’est effectivement le cas. De plus, ils étudient des modèles de maladies thyroïdiennes auto-immunes chez certaines espèces de souris qui n’ont pas de système immunitaire ou un système immunitaire très anormal et qui peuvent être reconstituées avec le système immunitaire humain. Il est possible en utilisant ces espèces de souris de leur transplanter du tissu thyroïdien humain sans rejet et d’étudier très soigneusement le tissu anormal chez la souris transplantée.

Toutes les études ci-dessus sont conçues pour éclairer l’anomalie de la régulation du système immunitaire qui semble être au cœur de ces troubles. Ils ont également montré que les cellules thyroïdiennes elles-mêmes sont tout à fait normales au départ et ne sont que de simples victimes passives de l’anomalie du système immunitaire.

EFFET DES HORMONES THYROÏDIENNES SUR LE DÉVELOPPEMENT DU CERVEAU
Dr Diego Bellabarba
Université de Sherbrooke, Division d’endocrinologie

Les hormones thyroïdiennes jouent un rôle important chez le fœtus, puisqu’elles sont essentielles à la maturation et à la différenciation de plusieurs organes, notamment du cerveau. Les différentes étapes de l’action hormonale sur le cerveau fœtal sont mal connues. Pour mieux élucider cette action, nous effectuons les études suivantes dans lesquelles nous utiliserons des neurones, qui sont des cellules nerveuses individuelles, provenant d’embryons de poulet.

Nous pensons qu’en mettant en contact direct les hormones thyroïdiennes avec des neurones en culture, nous aurons un meilleur modèle pour comprendre leur action sur le cerveau en développement. Nous étudions l’effet des hormones thyroïdiennes sur la synthèse de certaines protéines, appelées protéines associées aux microtubules, ou MAP, qui sont associées à la formation des neurones et à l’activité des canaux calciques des neurones fœtaux, ainsi qu’à l’activation des protéines membranaires (protéines G) des synaptosomes (relatives au point de jonction de deux neurones). Ces structures sont liées à la différenciation des neurones. De plus, nous utiliserons des oligonucléotides antisens pour identifier le récepteur de l’hormone thyroïdienne le plus impliqué dans le développement et la différenciation des neurones.

Une meilleure connaissance de l’action de l’hormone thyroïdienne au cours du développement fœtal permettrait d’améliorer le traitement et la prévention des lésions cérébrales dans l’hypothyroïdie congénitale.

OPHTALMOPATHIE ASSOCIÉE À LA THYROÏDE DU POINT DE VUE DU CHERCHEUR
Dr Jack R. Wall
Institut de recherche de l’Hôpital général de Montréal

L’ophtalmopathie associée à la thyroïde (OAT), comme nous préférons l’appeler, est de loin le problème le moins bien compris et le plus difficile à traiter chez les patients atteints d’une maladie thyroïdienne. Des travaux récents nous ont cependant apporté des informations importantes sur le mécanisme de cette maladie et sur la manière dont elle peut être diagnostiquée précocement et traitée plus efficacement. Il est même possible que ce trouble devienne, dans un avenir proche, une maladie évitable.

L’OAT a toujours été un trouble controversé, principalement parce que les premiers chercheurs n’étaient pas équipés technologiquement pour mener les études nécessaires pour expliquer pourquoi un trouble oculaire inflammatoire devait être associé à l’auto-immunité thyroïdienne. Toute théorie prétendant expliquer cette association a été acceptée avec enthousiasme par la profession médicale, même si, rétrospectivement, les faits connus ne soutenaient pas ces notions. Avec le passage du temps et une bien meilleure compréhension des mécanismes immunologiques des maladies thyroïdiennes et de l’inflammation oculaire, les anciennes théories ont été abandonnées pour être remplacées par de nouveaux mécanismes basés sur des données scientifiques solides.

Il semble maintenant probable que l’ophtalmopathie soit liée à l’auto-immunité thyroïdienne, en particulier à la maladie de Graves, en raison d’une réactivité croisée immunologique, c’est-à-dire la réaction des anticorps circulants avec des protéines (antigènes) à la fois dans les cellules thyroïdiennes et dans les cellules musculaires oculaires. Il existe de bonnes preuves d’une telle réactivité croisée et cette idée est progressivement acceptée par les communautés médicales et scientifiques comme le mécanisme probable du développement de l’ophtalmopathie et de son association avec la maladie thyroïdienne auto-immune. Si cette hypothèse est vraie, la maladie oculaire surviendrait avec ou après la réaction auto-immune thyroïdienne dans tous les cas. En effet, lorsque des patients atteints de la maladie de Graves dite « euthyroïdienne », c’est-à-dire d’une ophtalmopathie en l’absence apparente de maladie thyroïdienne, sont étudiés à l’aide de techniques sophistiquées, il est possible de montrer que tous les patients présentent des anomalies immunologiques thyroïdiennes ou une maladie thyroïdienne, et une ophtalmopathie isolée ne se produit probablement jamais.

Si l’OTA était le résultat d’une réaction contre les antigènes thyroïdiens, le traitement de la maladie thyroïdienne par thyroïdectomie ou ablation à l’iode radioactif devrait avoir une influence favorable sur la maladie oculaire. En effet, de nombreuses preuves anecdotiques datant de plusieurs décennies sont confirmées par des études prospectives sur des patients traités de cette manière. On peut montrer que les anomalies immunitaires dirigées contre le muscle oculaire et l’information orbitaire diminuent lorsque les patients sont traités à l’iode radioactif. D’un autre côté, l’utilisation de médicaments antithyroïdiens pour traiter l’hyperthyroïdie de Graves, en particulier lorsqu’une ophtalmopathie est susceptible de se produire, n’est pas recommandée car cela ne peut avoir aucun effet sur la masse thyroïdienne qui est la cible de la réaction auto-immune initiale.

Bien qu’il existe de solides preuves que le muscle extraoculaire est la principale cible de l’action inflammatoire dans l’ophtalmopathie associée à la thyroïde, il existe également des preuves de la stimulation du tissu conjonctif orbitaire et des fibroblastes qui entourent les fibres et les faisceaux musculaires individuels et sont dispersés dans toute la zone périorbitaire. Il est probable que deux réactions se produisent ensemble et que les caractéristiques cliniques qui en résultent, à savoir l’exophtalmie, les lésions des muscles oculaires et les modifications inflammatoires orbitaires, résultent des réactions auto-immunes dans les deux tissus. Les débats sur l’importance de l’une ou de l’autre ont détourné l’attention de la compréhension des mécanismes de base de la maladie. Les études de l’auteur se sont certainement concentrées sur le muscle oculaire comme étant la cible la plus importante de cette maladie.

Bien que d’autres groupes aient montré des preuves de la stimulation du tissu conjonctif orbitaire et des fibroblastes, il semble maintenant probable que l’inflammation du tissu conjonctif orbitaire soit secondaire à la réaction des muscles oculaires. En effet, les fibroblastes sont très sensibles à un grand nombre de facteurs solubles produits au cours de la réaction inflammatoire dans l’orbite et réagissent en conséquence. D’autre part, la mort des cellules musculaires oculaires, qui peut être clairement démontrée en laboratoire et qui est associée à des anticorps cytotoxiques dans le sang du patient, semble très probablement être le principal mécanisme des lésions musculaires oculaires qui caractérisent la maladie.

L’une des principales protéines cibles des cellules musculaires oculaires est une protéine caractérisée comme un antigène membranaire de poids moléculaire de 64 kDa qui est la cible des anticorps dans le sérum des patients atteints de TAO. Cette protéine a été clonée et le matériel nucléaire qui la code a été séquencé de sorte que la protéine recombinante de 64 kDa est désormais disponible pour une utilisation dans les tests d’anticorps et pour le traitement potentiel des patients atteints d’une maladie oculaire thyroïdienne.

Nous pouvons montrer, dans divers tests d’anticorps incorporant la protéine recombinante de 64 kDa de la membrane musculaire oculaire, que des anticorps contre cette protéine sont produits très tôt dans l’évolution de la maladie oculaire chez les patients atteints d’hyperthyroïdie de Graves, avant même qu’ils ne développent des signes d’inflammation oculaire et chez les patients présentant un retard et une rétraction de la paupière, ce qui est susceptible d’être un signe très précoce d’ophtalmopathie progressive. Cela suggère qu’en testant tous les patients atteints d’hyperthyroïdie de Graves dès que le diagnostic est posé, on peut prédire le développement de la maladie oculaire en identifiant ces anticorps dans leur sang.

Une étude canadienne est prévue dans le cadre de laquelle des thyroïdologues et des ophtalmologues examineront les patients atteints d’hyperthyroïdie de Graves dans divers centres du pays. Des échantillons de sérum, prélevés sur les patients à chaque visite, seront envoyés à notre laboratoire de Montréal pour mesurer les anticorps des muscles oculaires et les ophtalmologues évalueront les patients pour détecter des signes oculaires. De cette façon, nous pouvons confirmer que les patients atteints d’hyperthyroïdie de Graves qui ont des anticorps contre la protéine de 64 kDa développent éventuellement une maladie oculaire, alors que les patients qui n’ont pas cet anticorps ne le font pas. Si cette étude prospective objective le confirme, la prochaine étape consisterait à traiter ces patients atteints d’hyperthyroïdie de Graves et d’anticorps contre la protéine de 64 kDa avec un agent thérapeutique spécifique qui empêcherait le développement de la maladie oculaire.

Deux possibilités de thérapie immunosuppressive spécifique sont les anticorps monoclonaux qui peuvent être produits en injectant à des souris la protéine recombinante de 64 kDa ; ces anticorps monoclonaux peuvent être sélectionnés pour leur capacité à se lier au muscle oculaire du patient et à bloquer l’accès des anticorps cytotoxiques circulant dans le sang. La protéine recombinante elle-même, ou la partie de celle-ci qui se lie à l’anticorps, pourrait être utilisée pour absorber l’anticorps dans le sérum des patients. En attendant, un agent immunosuppresseur non spécifique tel que le cyclophosphamide ou un stéroïde pourrait être utilisé pour prévenir la maladie oculaire associée à l’hyperthyroïdie de Graves et aux anticorps dirigés contre la protéine.

Bien qu’il faille encore plusieurs années avant de pouvoir mettre en place une telle approche diagnostique et thérapeutique, je suis convaincu que la prise en charge standard des patients atteints d’hyperthyroïdie de Graves consistera à l’avenir à rechercher des anticorps contre les antigènes des muscles oculaires, y compris la protéine de 64 kDa, et à traiter ces patients avec des anticorps contenant des agents immunosuppresseurs spécifiques tels que ceux décrits ci-dessus avant l’apparition des signes et des symptômes, dans l’espoir que la maladie oculaire soit traitée dans ses premières phases ou prévenue.

RECHERCHE SUR LA THYROÏDE AU CANADA – PARTIE 2
Thyrobulletin Vol.13, No.3

MÉCANISME D’ACTION DES HORMONES THYROÏDIENNES SUR LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
Dr Jean A. Dussault
Université Laval, Québec

L’influence des hormones thyroïdiennes sur la maturation du système nerveux central (SNC) a été remarquée pour la première fois suite à des observations cliniques de nourrissons atteints d’hypothyroïdie congénitale. Ces nourrissons ont développé des anomalies neurologiques et un retard mental. La gravité de la maladie et son apparition semblent jouer un rôle majeur dans l’évolution des signes et symptômes. De plus, le moment où la thérapie est initiée joue un rôle important dans la guérison complète (neurologique et mentale) de ces nourrissons.

Afin de comprendre le mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes sur le développement du SNC, le rat a été choisi comme modèle par de nombreux chercheurs. Des corrélations ont été établies entre les effets des hormones thyroïdiennes sur la maturation du SNC et le développement des fonctions thyroïdiennes chez le rat fœtal. Chez le rat, la fonction thyroïdienne débute vers le 18e jour de gestation (4 jours avant la naissance), alors que la maturation du SNC intervient beaucoup plus tôt. D’autre part, comme les différentes parties du SNC se développent à des intervalles différents, l’influence des hormones thyroïdiennes et leurs effets varieront en fonction de la structure et du type cellulaire étudié.

Cela suggère que toutes les cellules du SNC ne sont pas des cellules cibles pour les hormones thyroïdiennes. Jusqu’à présent, très peu de cellules cibles ont été identifiées dans le cerveau en développement. Dans l’état actuel des connaissances, les hormones thyroïdiennes agissent par l’intermédiaire d’un récepteur nucléaire spécifique aux hormones thyroïdiennes : la liaison de la triiodothyronine (T3) à son récepteur spécifique initie la synthèse et la régulation d’un nombre limité d’ARNm codant pour des protéines spécifiques. Cependant, le mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes est en réalité inconnu. Récemment, Weinberger et al et Sap et al ont rapporté que le récepteur nucléaire T3 est un produit de l’oncogène v-erbA. Cela ouvre un nouveau champ de recherche sur le mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes.

Nous proposons d’étudier l’influence des hormones thyroïdiennes sur la maturation des cellules nerveuses in vitro et d’étudier les récepteurs des hormones thyroïdiennes au cours du développement cérébral.

Les résultats attendus nous aideront à comprendre pourquoi malgré une intervention précoce, certains nourrissons hypothyroïdiens sont encore affectés dans leur développement neuropsychologique et nous permettront peut-être d’améliorer nos moyens de thérapie et d’intervention.

ACTIONS DE LA TSH ET DES ANTICORPS SUR LES CELLULES THYROÏDIENNES
Dr Jody Ginsberg
Université de l’Alberta, Edmonton

La maladie thyroïdienne auto-immune est associée à des anticorps qui bloquent ou stimulent le stimulateur thyroïdien naturel, la thyréostimuline, ou TSH. Notre laboratoire a étudié les actions de la TSH et de ces anticorps sur les cellules thyroïdiennes en culture. Nous avons pu montrer que la TSH active une enzyme de la thyroïde appelée protéine kinase C. Lorsque cette enzyme est activée, l’hormone thyroïdienne diminue en fait. Bien que cela semble être le contraire de ce à quoi on pourrait s’attendre, nous pensons que la TSH stimule principalement la formation d’hormones thyroïdiennes, mais que cette enzyme supplémentaire est comme un frein sur une voiture et empêche la surstimulation des cellules thyroïdiennes. Des preuves préliminaires suggèrent que les anticorps stimulants chez les patients atteints de la maladie de Graves augmentent uniquement l’hormone thyroïdienne et n’affectent pas cette enzyme. Cependant, les anticorps bloquants qui peuvent apparaître chez les patients atteints de thyroïdite de Hashimoto pourraient agir en augmentant l’activité de cette enzyme, provoquant ainsi une hypothyroïdie. Il est concevable que dans un avenir lointain, des médicaments agissant sur cette enzyme puissent être utiles dans le traitement des maladies thyroïdiennes.

UN MODÈLE ANIMAL POUR LA MALADIE THYROÏDIENNE AUTO-IMMUNE
Dre Nicole Bernard
Institut de recherche de l’Hôpital général de Montréal

La Dre Bernard étudie un modèle animal pour la maladie thyroïdienne auto-immune (MTI). La souche de souris diabétique non obèse (MNO) développe spontanément le diabète et la thyroïdite. Les caractéristiques de la reconnaissance auto-immune de la glande thyroïde, dans cette souche, sont évaluées et comparées à ce que l’on sait de la MTI humaine (c.-à-d. la thyroïdite de Hashimoto et la maladie de Graves). Un objectif important de la recherche en cours est l’identification des molécules thyroïdiennes reconnues par les cellules immunitaires qui infiltrent la glande thyroïde de ces animaux. L’identification de ces molécules pourrait suggérer des approches thérapeutiques pour améliorer ou prévenir l’attaque auto-immune de la thyroïde chez l’humain.

HORMONE THYROÏDIENNE ET RÉGULATION GÉNÉTIQUE
Dr Norman C.W. Wong
Université de Calgary, Alberta

Notre principal intérêt est de comprendre les mécanismes par lesquels l’hormone thyroïdienne régule l’activité de gènes spécifiques. Nous tentons actuellement de déterminer les facteurs qui contrôlent le gène de l’apolipoprotéine A1 (Apo A1) sensible à l’hormone thyroïdienne. Il est important d’étudier le gène Apo A1, car la protéine joue un rôle essentiel dans la médiation d’un processus physiologique qui transfère le cholestérol des tissus périphériques au foie pour élimination, appelé transport inverse du cholestérol (RCT). La capacité à réguler à la hausse ce processus devrait être bénéfique pour les patients atteints d’une maladie vasculaire athéroscléreuse induite par l’hypercholestérolémie. Nos études sont conçues pour identifier les facteurs qui augmentent l’expression de l’Apo A1. Les résultats pourraient nous fournir une voie pour manipuler l’expression du gène Apo A1 afin d’augmenter le RCT.

SUIVI DE LA THYROÏDE*
Dr Gregory Becks
The Lawson Research Institute, London, Ontario

Pour le Dr Gregory Becks, endocrinologue, la persévérance est payante. À une époque où le financement de la recherche était en baisse, la proposition du Dr Becks pour un projet de recherche portant sur la glande thyroïde avait été refusée par le Medical Research Council (MRC) au cours des années précédentes. Mais le Dr Becks a continué ses recherches « avec des moyens limités » et a réessayé. Cette année, le MRC a accordé un financement de trois ans au projet de recherche étudiant les interactions des facteurs de croissance analogues à l’insuline et de leurs protéines de liaison pendant la croissance et le développement de la glande thyroïde.

Le Dr Becks considère également le soutien du MRC au projet comme un pas en avant pour l’état de la recherche sur la thyroïde au Canada. « Ce n’est pas un domaine de recherche majeur au Canada – seule une poignée de chercheurs effectuent des études sur la thyroïde. « Les troubles thyroïdiens, comme l’hyperactivité ou l’hypoactivité de la thyroïde, les goitres, les nodules et les tumeurs thyroïdiennes, ne sont pas considérés comme un problème de santé publique », explique le Dr Becks.

Pourtant, les troubles thyroïdiens touchent 5 % des Canadiens, représentent un pourcentage important des visites chez l’endocrinologue et entraînent une morbidité considérable. Les recherches du Dr Becks visent à en savoir plus sur le rôle des facteurs de croissance dans les anomalies thyroïdiennes. « Nous savons maintenant que la thyroïde produit ses propres facteurs de croissance et que, dans un modèle de goitre chez le rat, des changements se produisent dans les facteurs de croissance lorsque les anomalies se produisent. Nous soupçonnons que l’un des indices réside dans les protéines de liaison, qui peuvent inhiber l’action des facteurs de croissance. Voici quelques questions clés : ces changements précèdent-ils l’anomalie ? Y a-t-il une progression des changements ? Y a-t-il également des changements dans d’autres facteurs de croissance ?

Il est trop tôt pour dire si la compréhension des facteurs de croissance analogues à l’insuline dans la thyroïde contribuera à modifier le traitement des patients souffrant de cette maladie, mais le Dr Becks est optimiste quant au fait que la recherche pourrait éventuellement ouvrir la voie à une voie thérapeutique. « Mais à plus court terme, nous espérons découvrir si les changements dans la protéine de liaison du facteur de croissance analogue à l’insuline sont des marqueurs fiables des maladies thyroïdiennes et si ces marqueurs nous aideront à déterminer le pronostic pour certains patients, en particulier ceux atteints de certains types de tumeurs thyroïdiennes difficiles. »

Le Dr Becks travaille en étroite collaboration avec le Dr David Hill et un certain nombre de techniciens, d’étudiants et de boursiers postdoctoraux. La Fondation canadienne de la thyroïde, qui a été la première organisation de sensibilisation du public à la thyroïde à être créée au monde, soutient les étudiants d’été qui participent au projet.

Le projet de recherche sur la thyroïde s’inscrit parfaitement dans l’expertise du Lawson Research Institute dans le domaine de la recherche sur les facteurs de croissance. Les divisions d’endocrinologie et de métabolisme et de grossesse et de périnatalogie sont toutes deux impliquées dans la recherche sur les facteurs de croissance. « L’Institut de recherche Lawson est un centre de recherche de premier plan au Canada pour les facteurs de croissance. Nous bénéficions également d’une excellente collaboration avec des laboratoires internationaux, notamment au Royaume-Uni. L’un de nos boursiers postdoctoraux sur le projet, le Dr Ian Phillips, travaille actuellement en Australie, alors peut-être pourrions-nous y mettre en place une collaboration. »

Les découvertes concernant les facteurs de croissance et les protéines de liaison dans la thyroïde pourraient avoir des implications plus vastes pour la recherche et, en fin de compte, pour les soins aux patients, estime le Dr Becks. « Les mêmes principes et mécanismes que nous trouvons à l’œuvre dans la thyroïde peuvent s’appliquer à la croissance et au développement d’autres glandes du système endocrinien. »

(*Cet article a été publié par le Centre de santé St. Joseph, London, Ontario, dans son rapport du Centre. Réimprimé dans Thyrobulletin, vol. 14, no 4.)

Copyright © 1992-2000 Thyroid Foundation of Canada/La Fondation canadienne de la thyroïde.
Réimprimé de Thyrobulletin, vol. 13, no 2 et 3, et vol. 14, no 4.

Révisé en 2000